2021年發(fā)表于《Organic Process Research & Development》的文獻《Continuous and Selective Hydrogenation of Heterocyclic Nitroaromatics in a Micropacked Bed Reactor》，對在連續(xù)流系統(tǒng)中通過篩選催化劑和實驗條件從而實現(xiàn)雜環(huán)硝基芳烴選擇性加氫進行了深入探討。歐世盛為該研究提供了設(shè)備支持：柱塞泵。

該研究核心是基于微填充床反應(yīng)器的連續(xù)流系統(tǒng)，以 5 - 硝基異喹啉加氫生成 5 - 氨基異喹啉、5 - 氨基 - 1,2,3,4 - 四氫異喹啉為模型反應(yīng)，通過篩選催化劑與反應(yīng)參數(shù)，實現(xiàn)高選擇性、高效率加氫，同時驗證該系統(tǒng)對其他雜環(huán)硝基芳烴的普適性。

一導(dǎo)圖

二摘要

雜環(huán)硝基芳烴加氫反應(yīng)在醫(yī)藥工業(yè)合成關(guān)鍵中間體過程中具有重要意義。然而，傳統(tǒng)間歇式反應(yīng)器存在嚴重的返混現(xiàn)象和較差的傳質(zhì)性能，難以實現(xiàn)高選擇性加氫，這使得后續(xù)分離工藝的要求大幅提高。本研究開發(fā)了一種基于微填充床反應(yīng)器的連續(xù)流系統(tǒng)，用于雜環(huán)硝基芳烴的選擇性加氫反應(yīng)，并選取 5 - 硝基異喹啉還原為 5 - 氨基異喹啉和 5 - 氨基 - 1,2,3,4 - 四氫異喹啉的反應(yīng)作為模型反應(yīng)。在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，成功實現(xiàn)了 5 - 氨基異喹啉（產(chǎn)率 99.9%）和 5 - 氨基 - 1,2,3,4 - 四氫異喹啉（產(chǎn)率 99.3%）的最高產(chǎn)率。此外，該系統(tǒng)對相關(guān)雜環(huán)硝基芳烴的選擇性加氫表現(xiàn)出優(yōu)異性能，所有產(chǎn)物的產(chǎn)率均超過 97.5%。與間歇式反應(yīng)器相比，該連續(xù)流系統(tǒng)可實現(xiàn)雜環(huán)硝基芳烴的高效加氫，目標產(chǎn)物選擇性優(yōu)異，且反應(yīng)時間更短、操作更安全。

三實驗設(shè)計

材料選擇

反應(yīng)物與溶劑：5 - 硝基異喹啉（C?H?N?O?，純度 98%）、溶劑四氫呋喃（C?H?O，純度 99%），外購，保障反應(yīng)原料穩(wěn)定性。

氣體：氫氣（純度 99.9%，反應(yīng)氣）、氮氣（純度 99.9%，保護氣），外購。

催化劑：針對性選用三類催化劑，平均粒徑均為 400-500μm。Ni/SiO?（質(zhì)量分數(shù) 20%），活性溫和，抑制副產(chǎn)物氧化偶氮化合物，用于合成 5 - 氨基異喹啉；Pd/Al?O?（質(zhì)量分數(shù) 5%），吡啶環(huán)加氫活性高； Pt/C（質(zhì)量分數(shù) 1%），抑制氧化偶氮但活性不足，最終采用 “Ni/SiO?+Pd/Al?O?" 兩段式組合用于合成 5 - 氨基 - 1,2,3,4 - 四氫異喹啉，排除了單催化劑的局限。

實驗裝置

連續(xù)流平臺：由柱塞泵（歐世盛）、微填充床反應(yīng)器（長度 20.00 cm，內(nèi)徑 4.35 mm）、減壓閥（熊川科技）、質(zhì)量流量控制器（七星華創(chuàng)）、兩個壓力傳感器（CYT11 型，天宇恒創(chuàng)科技）以及背壓調(diào)節(jié)器（熊川科技）組成。減壓閥安裝在氣瓶下游，其后連接質(zhì)量流量控制器以調(diào)控氣體流速。氣體管路中，反應(yīng)器上游設(shè)置止回閥，防止回流損壞質(zhì)量流量控制器，隨后氣體輸送至 T 型混合器。柱塞泵通過不銹鋼管（外徑 1/16 英寸）與 T 型混合器連接，將液體輸送至反應(yīng)器。反應(yīng)器和兩個盤管水平浸沒在恒溫水浴中，以控制反應(yīng)溫度。系統(tǒng)壓力由背壓調(diào)節(jié)器控制，微填充床反應(yīng)器上下游分別安裝兩個壓力傳感器，用于在線監(jiān)測壓力。在背壓調(diào)節(jié)器出口處收集樣品，過量氫氣通過通風裝置排入大氣。

流程設(shè)計：反應(yīng)物溶液與氫氣預(yù)混合后進入反應(yīng)器，反應(yīng)器浸于水浴控溫；反應(yīng)后用氮氣 - 溶劑混合物清除殘留，催化劑活性以 “主產(chǎn)物產(chǎn)率降超 3%" 為更換標準，保障實驗穩(wěn)定性。

分析方法

采用氣相色譜（GC-2014）檢測產(chǎn)物，配 FID 檢測器與 RTX-5 色譜柱，設(shè)定精準的柱溫程序（50-250℃梯度升溫）。最后通過相應(yīng)公式計算反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率與目標產(chǎn)物選擇性，確保數(shù)據(jù)準確性。

四實驗結(jié)果

反應(yīng)參數(shù)與產(chǎn)率

通過單因素變量實驗，確定兩類目標產(chǎn)物的反應(yīng)條件。

5 - 氨基異喹啉：催化劑Ni/SiO?、氣體流速30sccm、氫氣壓力2.0MP、溫度60℃、液體流速0.3mL/min、最高產(chǎn)率99.9%。

5 - 氨基 - 1,2,3,4 - 四氫異喹啉：催化劑Ni/SiO?+Pd/Al?O?、氣體流速20sccm、 氫氣壓力2.5-3.0MPa、 溫度80℃、液體流速0.25mL/min、最高產(chǎn)率99.3%。

系統(tǒng)普適性

連續(xù)流系統(tǒng)在 5 - 氨基異喹啉和 5 - 氨基 - 1,2,3,4 - 四氫異喹啉的合成中表現(xiàn)出優(yōu)異性能，并成功獲得了優(yōu)化的反應(yīng)參數(shù)（氣體流速、氫氣壓力、溫度、液體流速）。遂將該連續(xù)流系統(tǒng)應(yīng)用于 5 - 硝基喹啉、6 - 硝基喹哪啶等其他雜環(huán)硝基芳烴，這些雜環(huán)硝基芳烴也是精細化工領(lǐng)域的重要中間體。最終得出的實驗結(jié)果表明該連續(xù)流系統(tǒng)在雜環(huán)硝基芳烴硝基和吡啶環(huán)選擇性加氫反應(yīng)中的廣泛適用性。

硝基加氫反應(yīng)：產(chǎn)物產(chǎn)率均超 99%；

硝基 + 吡啶環(huán)加氫反應(yīng)：產(chǎn)物產(chǎn)率超 97.5%。

連續(xù)流系統(tǒng)運行性能

生產(chǎn)能力：該連續(xù)流平臺的生產(chǎn)能力達 12.8g/h，在催化劑活性損失超過 3% 前，系統(tǒng)可穩(wěn)定運行 20-25 小時。

放大：該研究已在企業(yè)端實現(xiàn)實現(xiàn)了微填充床系統(tǒng)的放大，生產(chǎn)能力達到 100-300kg / 天，且壓降在可接受范圍內(nèi)，氣 - 液傳質(zhì)性能與小試相近。放大原理基于并聯(lián)放大和適當尺寸放大的規(guī)模擴展策略。

五研究結(jié)論

基于微填充床的連續(xù)流系統(tǒng)可高效實現(xiàn)雜環(huán)硝基芳烴選擇性加氫，5 - 氨基異喹啉、5 - 氨基 - 1,2,3,4 - 四氫異喹啉最高產(chǎn)率分別達 99.9%、99.3%，遠超傳統(tǒng)間歇式反應(yīng)器。

催化劑 “精準匹配 + 兩段式組合" 策略（Ni/SiO?抑制副產(chǎn)、Pd/Al?O?強化吡啶環(huán)加氫）是提升選擇性的關(guān)鍵；反應(yīng)參數(shù)（流速、壓力、溫度）的精準調(diào)控可進一步優(yōu)化反應(yīng)效率。

系統(tǒng)兼具普適性（適用于多種雜環(huán)硝基芳烴）與工業(yè)化潛力（已實現(xiàn)中試放大），為醫(yī)藥中間體高效合成提供新路徑。

六研究亮點與意義

技術(shù)亮點

設(shè)備策略：采用微填充床反應(yīng)器解決傳統(tǒng)間歇式傳質(zhì)差、副產(chǎn)多的問題，實現(xiàn)高效傳質(zhì) + 精準控溫 + 短停留時間，反應(yīng)效率較間歇式大幅提升。

催化劑策略：針對不同產(chǎn)物需求設(shè)計催化劑方案，尤其是兩段式催化劑組合，有效抑制氧化偶氮副產(chǎn)物，同時保障目標產(chǎn)物選擇性。

研究意義

學術(shù)意義：豐富了連續(xù)流技術(shù)在多相催化加氫領(lǐng)域的應(yīng)用研究，為雜環(huán)化合物選擇性加氫提供了 “參數(shù) - 性能" 關(guān)聯(lián)規(guī)律，為后續(xù)反應(yīng)動力學模型構(gòu)建奠定基礎(chǔ)。驗證了 “微反應(yīng)器放大" 的可行性（基于并聯(lián) + 尺寸放大策略），為微化工技術(shù)從實驗室走向工業(yè)化提供實驗支撐。

產(chǎn)業(yè)價值：縮短反應(yīng)時間、減少副產(chǎn)，降低后續(xù)分離成本，契合醫(yī)藥中間體 “高純度、低成本" 的生產(chǎn)需求。連續(xù)流系統(tǒng)操作更安全（避免間歇式反應(yīng)的物料聚集），且催化劑可穩(wěn)定使用，符合綠色化工發(fā)展方向，具備廣闊的工業(yè)化應(yīng)用前景。

七主要圖表

圖 S1： 連續(xù)流平臺實物圖

圖 1：用于 5 - 硝基異喹啉加氫的基于微填充床反應(yīng)器的連續(xù)流系統(tǒng)示意圖

表 1：不同催化劑下 5 - 硝基異喹啉連續(xù)加氫的產(chǎn)物組成

圖 2：不同氣體流速下合成 5 - 氨基異喹啉（a）和 5 - 氨基 - 1,2,3,4 - 四氫異喹啉（b）的產(chǎn)物組成

圖 3：不同氫氣壓力下合成 5 - 氨基異喹啉（a）和 5 - 氨基 - 1,2,3,4 - 四氫異喹啉（b）的產(chǎn)物組成

圖 4：不同溫度下合成 5 - 氨基異喹啉（a）和 5 - 氨基 - 1,2,3,4 - 四氫異喹啉（b）的產(chǎn)物組成

圖 5：不同液體流速下合成 5 - 氨基異喹啉（a）和 5 - 氨基 - 1,2,3,4 - 四氫異喹啉（b）的產(chǎn)物組成

表 2：連續(xù)流系統(tǒng)中雜環(huán)硝基芳烴硝基的選擇性加氫

參考文獻

DOI：10.1021/acs.oprd.1c00164